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在我做小量合成實驗的時候，總是對放大充滿了好奇：什么樣的反應能夠放大？小試和放大有什么重要區(qū)別？什么樣的反應無法放大？

以前也問過不少從事工藝研究的同學，他們給出了一些答案：有些收率低的反應無法放大；有些副產物很難除去的反應不能放大；有些使用危險試劑的反應不能放大。。。

在陸陸續(xù)續(xù)地接觸了一些工藝優(yōu)化和工藝生產以后，也慢慢地對工藝有了一些認識。

目前個人感覺：理論上，沒有什么反應不能放大！

雖然個人主觀上的認知是這樣，但是在面對很多棘手反應的時候，依然是困然重重，在進行到更大規(guī)模的制備上，依然是失敗連連。

那么到底是什么原因造成了這種小試和放大的差異？

原因有一些，各種各樣，但是肯定發(fā)生了一些什么：小試在變成放大以后，并不是簡單的重復疊加，必然有一些因素改變了，正是因為這些改變，造成了小試和放大的差異。

任何的工藝生產，涉及的參數太多了，成百上千個

在一個老練的工藝研發(fā)人員腦子里面，有各種關鍵字：KF, assay, 溫度，單雜，釜體積，攪拌形式，氮氣保護…..

但是在一個入門級的工藝研發(fā)人員腦子里，可能只有較少的幾個關鍵字

那么，當研發(fā)人員的認知里面，沒有cover到足夠的關鍵參數，有很大可能放大就會失敗。這個屬于意識問題

其中有一個很重要的原因：放大不僅僅是簡單的化學問題，里面涉及到了非常多的物理問題。學化學的人，只能說是比較擅長化學方面的東西。反應進程，反應機理了然于胸，但放大的時候，卻問題百出。因為放大需要綜合知識，放大=化學+物理，你化學好，物理沒有思考，結果你的放大總分一定不會高，偏科了。

我們來舉幾個案例說說，其實放大的時候，有些因素變化了：

1. 傳熱

放大里面經常使用到較低溫度，那么在傳熱這塊，小試和放大有多少區(qū)別？

比如我們用10V體積做反應，10g的規(guī)模，100ml溶劑，我們用邊長為10cm的立方體做反應，高度h=1cm。那么它的散熱面積為四面+底面：4*10cm*1cm+10cm*10cm=140cm²

當你放大到100kg 的時候，1000L溶劑，我們用邊長為1m的立方體做反應，高度h=1m，散熱面積為：4*1m*1m+1m*1m=5m²

  
100kg相對于10g，放大了1萬倍，但是散熱面積只放大了357倍，散熱面積只達到原來的3.5%。 如果是一般的反應，那么影響不大，但是如果是對溫度很敏感，也就是溫度是核心工藝參數，溫度范圍非常窄，那么，沒有快速散掉的熱量會造成整體溫度偏高，反應速率，副反應情況可能都會明顯不一樣。我們平常在實驗室，滴加格式試劑，可能很快溫度就從20°C下降到10°C。但是如果放大的時候，以同等的時間加完物料，產生同等的熱量，在散熱面積急劇減小的情況下，所需要的時間就大大延長了，這也是為什么工廠升溫和降溫慢的原因，因為傳熱面積大大減少了。那么延長的時間，可能會對一些對溫度比較敏感的反應產生很大的變化，最終導致反應異常。

2.還有一個非常重要的原因：傳質

許多非均相的反應，小試的時候攪拌比較劇烈，效果較好，但是一旦放大以后，發(fā)現(xiàn)效果急劇下降，反應轉化很少。非均相反由于固體的接觸面積有限，所以沒有強烈的攪拌，很難達到很好的效果。這種傳質差異引起的生產失敗，在工藝上發(fā)生的情況還是比較多的。一些非均相的催化劑，堿（K2CO3），原料，固體的顆粒大小都有可能會對反應產生巨大影響。

小試過渡到放大，會出現(xiàn)異常或者放大失敗，歸根到底還是有一些因素改變了，只是你沒有察覺出來，或者你以為沒有多大影響。這個就屬于認知方面的問題了

還有一個很重要的認知：工藝出問題了，其實是同時改變了好幾個因素，你在排除原因的時候，你以為你鎖定住了單一變量，其實有你自己沒有認知到的變量也同時在變化，或者某個因素的改變連帶引起了第二個，第三個因素的連鎖變化，造成了巨大差異。這個是常態(tài)，可以說大部分人都死在這個認知上。

舉幾個自己碰到的案例，來分析下：

1. 當時我們做一個酶催化反應，反應做了一段時間以后，以為有產物，并且認為ee值很好。優(yōu)化了好久，篩選了好多條件，后來發(fā)現(xiàn)根本沒有產物，原來是酶在手性柱上的出峰位置和產物一樣。

2. 有個化合物濃縮的時候總是變質，我們嘗試了添加酸，堿等去濃縮，發(fā)現(xiàn)效果好了很多，于是下結論可以添加酸堿來抑制變質。后來的一些研究發(fā)現(xiàn)，樣品在配樣溶劑MeOH中容易變質，其實化合物濃縮后沒有變質，只是HPLC等待進樣的過程中，以每小時1%的速率變質了，排樣快，純度好；等很久才進樣，那么純度明顯降低。我們以為的酸堿可以抑制變質結論其實是錯誤的，我們排除問題的時候，以為是控制的單一變量改變導致的結果改變，但是實際上是由于另一個你沒有get到的點，也在同時影響結果，造成了誤判，浪費了大量時間。

3. 有一個縮合反應，我們一開始只關注反應過程中會生成雜質A，一直在優(yōu)化反應條件控制雜質A的出現(xiàn)程度，在篩選堿的過程中，我們發(fā)現(xiàn)使用NaOH, Na2CO3，KHCO3，雜質A很大，達到1.0%以上。但是當時沒有平行開使用K2CO3的反應（之前使用K2CO3, 雜質只達到0.2%水平）。于是我們得出結論K2CO3做堿，可以比其他堿有更明顯的控制雜質效果。但是最終研究發(fā)現(xiàn)，除了反應會生成雜質A，其實原料也會帶進來雜質A，NaOH, N2CO3，KHCO3那些條件中之所以會有那么高雜質水平，完全是因為原料中已經含有很高的雜質A，導致對堿種類的誤判，如果是同樣的原料，其實K2CO3和NaOH，Na2CO3等產生雜質的效果都是差不多的。

上面這些案例無非說明了一個問題：很多時候你以為的單一變量，實際上是多變量，只是你沒有get有其他因素在變化。尤其是當你發(fā)現(xiàn)有好幾個反應自相矛盾的時候，你更要停下來好好思考下：我真的控制了單一變量了嗎？有沒有其他因素也在跟著變？

就分析方面，經常會有坑，配樣溶劑污染；中控淬滅不合理，不能顯示真實反應情況；柱子有殘留；溶劑展開劑有人配錯了；流動相比例不對，這些因素都會對你的判斷造成巨大干擾。

如果你可以把這些從小試到放大的因素找到，并且通過設計來把這種變化消除，或者改變方法讓工藝更加的robust，那么放大就會沒有問題。

比如打漿，可能小試的時候，量比較小，攪拌比較劇烈，攪拌比較充分，但是一旦放大，由于顆粒大小不均勻，純度提高效果明顯降低。還有很多時候，使用攪拌子和機械攪拌，差距很大，原因在于攪拌子導致析晶的晶體和瓶子底部有一個研磨，造成固體顆粒很細，純度反而較好，但是一放大后，發(fā)現(xiàn)效果大大下降，這個也碰到過很多次了，5g沒有問題，一放大到20g用機械攪拌，馬上就不一樣了，就是因為攪拌子的研磨作用。

我們要盡量模擬工廠的情況，攪拌速度，濃縮用夾套，滴加時間保持一致等，來避免小試和放大造成偏差。

除了通過一些反應優(yōu)化來改變，研發(fā)人員還可以通過發(fā)明一些新設備來減少放大造成的改變。比如做一些反應速率很快的反應，一些放熱很明顯的反應，一些底物活性很高的反應，因為放熱異常導致放大經常失敗，那么可以開發(fā)強散熱設備。常規(guī)的反應釜無法達標，那么可以使用流體化學來達到更大的散熱面積，從而把散熱這個差異給消滅掉。

總之，就是找到真正的差異，找到背后的本質問題，并且想辦法消滅差異，這是保持小試和放大不會有異常的思路。包括改變反應方式，改變反應試劑，設計新型反應設備等等，都可以。

只要消滅差異，任何反應都可以被放大。